Highlights

  • 在此分享一些我在生物信息学道路上觉得深受启发的别家观点，以及自己经历过的血泪教训
  • 预警！内含大量吐槽

从生物到信息

有必要交代一下我的背景。我没有接受过系统的教育，无论是生物、信息，还是生物信息。所以本文的内容均是个人的野路子体会。我本科前两年在学校的生化类试验班，主要课程是化学，后两年才分到生物技术专业。然而在人家开始恶补专业课的时候，我从学校溜出来，到华大基因实习，开始了生信之旅。这就导致本科毕业时，班上大多数同学都不知道我这个人的存在。

专业化与创新性的矛盾

当时是2010年，生信领域刚刚兴起，网络上几乎没有任何一点关于生信的学习资源，只能靠师兄的口传心授，或自己看文献瞎猜。大家采用的分析方法也很天真，比如差异表达就是看 fold change，连 T test 都用不着，因为没钱测重复。然而就是在这种简单粗暴的策略下，生信各大方向得以迅速成立，领域格局初具雏形，后来者只能干添砖加瓦的活儿。说实在，新领域发展就该简单粗暴，否则你甩出个玄妙晦涩的统计模型，鬼才看得懂，根本没人敢用。如果你发现自己干活儿时总要顾虑别人是怎么做的、担心自己选用的方法不是最好的那种，那么说明你选的课题已经高度专业化，没有创新空间了。“专业化”和“创新性”是互斥的！想清楚你要做哪一种研究！

生物信息工作的档次

哈佛的刘小乐写过一篇博文：Levels of Bioinformatics Research。翻译过来大意就是，生信的研究工作分为以下几档。学生应该从一档开始，向二三档努力。成熟的学者应该根据手头资源的多少，把握实验室里一二三档工作所占的比例，并适当参与 X 档。

  • 零档：不知道要回答什么问题，为了建模而建模。典型想法：“我们有XXX数据，可以搞个什么项目呢？”这类工作纯属浪费社会资源
  • 一档：分析自产的未发表数据，寻找生物学新发现。这类项目非常适合用来训练初学者。如何评价这类工作的水平？数据量大小、数据类型复杂度、算法原创度、生信分析占了多少图、假说是否来自于生信分析、生物学新发现是否真实且重要、干湿实验是否在各阶段均有紧密结合（而非产生数据后，用生信分析给出描述性的结果，且没有后续实验验证）
  • 二档：1）开发方法，以解决生物医学海量数据研究中的量化问题；2）开发算法，以分析新技术产生的数据；3）搭建数据库。这些工作比一档更高一层，因为它们不再局限于帮助一个实验室，而是造福了千千万万研究者。这些算法或资源通常解决了重要而前沿的生物学问题或技术问题，但它们不必发表在 Cell, Nature, Science 这种杂志上，只能在一段时间后，通过被应用的广泛程度来确定地位。它们的方法可能不是原创的（从别的领域借来），但必须有效、好用。因此，作者可能需要花大量时间在后期维护上。要把这类工作做好，生信学者要保持在生物学领域的信息获取和敏锐直觉，以判断什么才是重要的、亟待解决的问题
  • 三档：整合公共数据，设计巧妙的实验，得到有趣的生物学发现。这类工作通常始于计算，结束于实验验证。这要求生信学者有扎实的生物学基础，能够提出好问题，领导湿实验人员，让他们愿意相信干实验结果，虽然有时候他们就是不接受
  • X 档：大型合作项目。然而在这类工作中，人们更关注数据而非分析，分析人员的贡献通常被忽视，且如果发表的文章全是这种大项目而没有独立课题，那么人们会怀疑你是政治家而非科学家。但是也有好处，那就是你能在这种项目中结识顶尖科学家

我深以为然。

怎么找课题

不少学生都经历过自己找课题的时期。其间不仅没有任何人的帮助，导师甚至起到了阻碍作用。这些导师通常不是有意阻碍，只是因为他们自己也不知道怎么找课题，更别说教别人怎么找课题了。外行强行指导的唯一效果就是阻碍。

这个现象的根源在于：导师当年的导师不负责，没有教其找课题，而导师没有意识到自己接受了不合格的教育，却以此为借口，强迫自己的学生接受这种低质量的教育，令他们相信“找课题是无法言传的玄学，不是我不懂，是你学不会，你应该感到羞耻”，从而触发恶性循环。

你问我怎么知道的？因为我发现大多数导师喜欢对博士生说，“我当年的（博后）老板什么都不管，我后来也成功了”。请问博士生和博后的需求一样吗？你咋不期望小学生能够自学微积分呢？另外，什么叫“管”？低频而高效地指导和整天占用学生时间瞎扯，哪个叫“管”？确保学生充满内在动力和确保学生盲目忙碌，哪个叫“管”？蒲慕明那封“博士生应该每周至少工作80小时，累了再看文献”的信被中国所有迷信权威的导师当成了金科玉律。这不是典型的治标不治本、劳动密集型产业模式吗？拿我来说。我要是很想写一个程序，通宵达旦是常事，简直上瘾，还用你逼？我们需要提点，而非监工。

我也经历过找课题。过程很痛苦，但收获很大。从那时起，我获得了一项重要技能：有理有据地质疑权威，无论是身边的权威还是发表在期刊上的权威，无论是针对学术问题还是人生问题。此外，我开始用自己的理解重构世界，思考生命形式的本质，并依此判断一项工作有无意义，完全不受权威的影响。你问我怎么解锁这些技能？

一开始，我直接谷歌搜索“如何找课题”（中英文），得到的结果其实回答的是另一个问题：“如何评价某个课题的好坏”，即“兼具原创性、重要性、可行性的课题就是好课题”，或者“好的研究工作要么发现了新现象，要么开发了新方法，要么提出了新概念”。哈？然后咧？没说去哪里找到这么好的课题啊？唯一沾得上边的是，“先挑一个东西开始做，做着做着自然就会想到一些问题了”。废话！

也有计算机科学的 Geek 们开发了“课题生成器”。但是其原理只不过是生成一些词语的随机组合，为苦恼的学生们提供灵感罢了。我倒是很想开发一个基于语义的真正的课题生成器，不过这是后话。

求人不如求己，看来只好祭出杀手锏：思维更上一层。我合上电脑，远离外界信息，开始在空旷的房间内徘徊，思考“学生个人成长”、“实验室可持续发展”和“研究领域兴衰规律”与“好课题”的关系，试图设计出一个找课题的“算法”。

首先，要求刚入学的学生想出个全新的课题并立即开展是不现实的。当然天才完全可以做到，但基于天才的教育就是失败。如果完全放手坐等学生自行成长，不但对学生来说是种不负责任的态度，也使得实验室产出低下。所以刚开始应该从现有的实验室工作里分出一个短平快的小课题，让学生练练手。无论结果如何，第一年以内结束，争取发个会议海报，锻炼到全方位的能力，同时增强信心。

然后，有几条路可以选：

  • 导师指定课题：实验室所研究的大问题下的子问题，或继师兄师姐的后续工作。因为实验室长期跟踪领域前沿信息，能保证“原创性”；实验室申请基金经过了同行评审，能保证“重要性”；实验室平台建设已成熟，能保证“可行性”。总之风险很小，且不需要独立思考，只需要执行力。但是完全依赖于导师的水平。碰上导师没洞见却又控制欲超强，我只能表示同情了
  • 如果学生兴趣广泛、思维活跃、有其他领域的特长，那么可以从独特的角度提出本领域的新问题，或创造性地解决老问题。这条路走的是“创新”，竞争不激烈，投入最小，产出最大。这也是为什么现在大家都热衷于进行交叉领域研究的原因。但是这需要独立思考，所以有的人注定做不成这类工作
  • 利用时间差占领地盘。了解别人刚发表甚至未发表的研究结果，随时准备结合自己的方向掺和一脚。这样能够保证“原创性”，且产出极高，但是“重要性”就不好说了，而且需要极其谨慎地考察别人工作的可靠度。如果你在一个顶尖研究所做研究，周围一直有顶尖工作在进行，别人愿意和你讨论未发表的结果，或者你消息灵通，那么你的时间差优势就很显著。因为期刊上刚发表的工作通常已经进行了好几年，更别提早就发表的文章了。如果你追不上“热点”，那么古老且冷门的文章反而更有可能是个金矿，因为总有一些由于技术或知识所限，当时无法解决、现在很好对付的问题。况且，太多人研究同一个问题，美名其曰是“竞争”，从人类的发展来看其实是“浪费”，和中国淘宝的“价格战”没有本质区别
  • 如果你发现有某类问题，由于技术所限一直没有被很好地回答，那么可以自己开发一个技术方法并发表之。用一个新方法解决一个顽固问题并获得一个新发现，就是开创领域式的工作。但是，如果你无法持续开发新方法、无法把实验室打造成孵化器，那么未来就只能走技术驱动型的研究套路（“你的问题能用上这门技术吗？如果能，我们就合作”）
  • 在入学时就带着明确的问题。动力满满，毫不纠结。例如，因为亲人患病，所以立志要解决这个病的治疗难题；因为从小就好奇天上有什么，所以立志要上天看看。这是理想情况，也是做科研的唯一正道，其他的都只是混口饭或玩一玩

最后，也是最重要的一点，你的导师要有独立思考的能力，否则你即使找到了课题，也没有资源开展研究。如何判断一个人是否独立思考：1）对于种种问题都有自己的一套理论框架和价值判断；2）有足够的知识、技能，在问题的多个层面进行思考并得出结论；3）水平不够时敢于承认，明确地告诉学生“我不是这方面的专家，需要请教别人，稍后给你回复”，不会为了保存自己的面子而瞎指挥，误导学生，浪费学生的时间，甚至对学生进行人身攻击。

怎么查找文献

课题确定了，下一步就是开题文献调研。查找文献最怕的就是“查不全”，浪费时间在重复别人的工作上，而且也是对前人的不尊重。结合学校图书馆的讲座和个人经验，我总结出查找文献的几个步骤：

  • 阅读综述，了解课题的大背景，越泛越好
  • 浏览关于这个课题的各个时期、各个流派的文献，搜集课题关键词的同义词。因为查全的关键在于完整的检索式，而人们可能会用不同的词来描述同一个东西，特别是在研究的早期阶段
  • 构建检索式，在数据库中进行搜索。检索式根据 AND，OR，括号和通配等符号来精确定义搜索范围，具体规则各数据库有不同。生物学领域比较好用的数据库有 Google Scholar、PubMed、Scopus，甚至直接使用搜索引擎也是可以的。我还有些压箱底的小技巧：有时候搜索图片比搜索网页能得到更精确的结果，且一眼就能看出搜索结果是不是自己想要的。多发挥想象力，有的新闻、博客，甚至 Fackbook 和 Twitter 里也有关于实验室工作的报道以及文章链接
  • 不要忘了看专利和学位论文！特别对于工科学生。因为这两类文献的数据库通常和期刊数据库是分开的，却含有十分重要的信息。清华图书馆的“水木搜索”可以同时检索期刊、专利、学位论文
  • 对于重要的文章，可以上下追溯。看它引用了什么文章，什么文章引用了它
  • 对于重要的作者，也可以上下追溯。看他的学术背景、以前的老板、以前的工作、现在的研究重点、外界对其的评论，进而了解文章背后的故事、领域的进展，甚至推测出他找课题的策略和实验设计的策略
  • 阅读文献的同时，仍然要注意搜集同义词，更新检索式
  • 对于一个假说，正反双方的证据都要看

开题后，就进行研究了。如何跟踪领域进展？有以下几种方法：

  • 有的数据库提供订阅功能，根据你的检索式，一旦发现有新文章，就会邮件提醒你。如 PubMed 和 Scopus
  • 订阅本领域最重要的期刊的邮件提醒（Alert）。你甚至能在期刊出版成纸本之前就读到它，看看目录中有没有相关工作。比如我订的有 Science，Nature，Neuron，Journal of Neuroscience。订阅忌多忌重复，否则你根本不会点开看
  • 和研究相同方向的几个人建立期刊阅读俱乐部（Journal Club），互通有无，减小盲区

文献那么多，怎么管理？我用过 EndNote，Mendeley，甚至啥也不用、只靠文件夹分类，效果都不好。后来终于发现了 ReadCube 这枚神器，于是一直用到现在。

怎么阅读文献

读 Paper 的苦恼大致有俩：看不懂！记不住！

看不懂。

原因 解决方法
背景不熟 先看综述
生词太多 一个领域的生词来去就那几个，多看就熟了
看完觉得好像也没说啥有用的 这篇文献和你研究的问题不相关，别看了
就是看不懂！ 有的作者写东西晦涩难懂，特别是几十年前的人。我也没办法

记不住。这里分享一个我从美国的学习工作坊得到的小窍门：每看完一段，就用一两句话概括段意，写在旁边，就像小学整天练的那样。最好习惯看电子版，因为它比纸质版更容易查找。不要嫌慢，这样过一遍，其实比总是回头重新看要更省时间。因为，

  • 概括段意能强迫自己集中注意力，理解作者意思
  • 一旦忘了这里写的啥，只需看看这一两句话就能想起来

如果你有这样的感觉：文献好多！要学的东西好多！这辈子都看不完！那么有两种可能：1）你的课题被研究滥了；2）你的目标不够具体，看啥都觉得相关，一口气下载几百篇，每篇看完后却没收获。

怎么学英语

我以前自认为是语言天才，因为直到高中我都没背过单词：姐就是记得住！然而后来遇到 GRE 红宝书的时候我服了：把单词孤立起来死记硬背实在不是我的强项。即使记住了，我也不会用。后来大学时上了一门“英美报刊选读”，里面的生词又抽象又多，于是我为自己开发了一套记单词的方法，迄今为止效果最好，比新东方那个 21 天征服红宝书科学多了。

这套方法的原理是，我们的大脑不能记住孤立的单词，单词必须依赖上下文而存在。有了上下文，就能精确地体会单词的意思，写作时也能自然而然地回忆起该用什么单词。其实就和语音识别的 N-gram 算法一样。具体操作是：

  • 通读全文，理解大意
  • 划出生词
  • 在一张纸的正面，抄写下生词所在的半句话。比如生词是 blush，则记下 when dating algorithms can watch you blush
  • 在纸背面的相应位置，写下中文翻译。比如“当约会算法能看出你脸红时”
  • 每当有空时，拿出纸，以中英互译的形式进行复习

至于口语，无他。多看英美剧和网络公开课，多在真实场景下观察老外。最重要的是脸皮要厚。我的粤语就是这么学来的。很多时候沟通不畅是价值观和文化习惯的问题，和语言没关系。一遍说不明白的，就换个方式说两遍、三遍，别放弃。